Alkoholizam i biljezi jetrene bolesti

Alkoholizam

Prema najnovijim definicijama Svjetske zdravstvene organizacije (WHO) i stručnjaka za mentalno zdravlje, alkoholizam, poznat i kao poremećaj uzrokovan upotrebom alkohola (eng. Alcohol Use Disorder, AUD), definira se kao kronični i progresivni poremećaj (1). On se odlikuje nekontroliranom potrebom za konzumacijom alkohola, unatoč njegovim štetnim fizičkim, psihološkim i socijalnim posljedicama.

Karakteristike ovog poremećaja uključuju gubitak kontrole, odnosno nemogućnost ograničavanja količine alkohola te razvoj tolerancije, što znači potrebu za sve većim količinama alkohola kako bi se postigao isti učinak. Također, prisutni su i simptomi odvikavanja, koji podrazumijevaju fizičke i psihičke poteškoće prilikom smanjenja ili prestanka konzumacije. Uz to, javlja se opsesivno ponašanje, poput stalnog razmišljanja o alkoholu i zanemarivanja svakodnevnih obaveza i odnosa te nastavak konzumacije unatoč svjesnosti o negativnim posljedicama. Alkoholizam se danas smatra poremećajem koji utječe na rad mozga i mentalnog zdravlja, a njegovo liječenje uključuje psihoterapiju, podršku zajednice poput anonimnih alkoholičara (AA), medicinske intervencije te promjene u načinu života (2). 

Alkoholizam je usko povezan s razvojem brojnih ozbiljnih zdravstvenih problema koji mogu zahvatiti gotovo svaki organ u tijelu. Dugotrajna i nekontrolirana konzumacija alkohola značajno povećava rizik od kroničnih bolesti, psihičkih poremećaja i akutnih zdravstvenih stanja, što ga čini jednim od vodećih uzroka bolesti i smrti.

Najčešće bolesti povezane s alkoholizmom uključuju poremećaje rada jetre, poput masne jetre, alkoholnog hepatitisa i ciroze, koji su među najčešćim posljedicama kronične konzumacije alkohola. Također, alkohol može uzrokovati ozbiljne kardiovaskularne probleme, uključujući visok krvni tlak, aritmije, kardiomiopatiju i povećan rizik od moždanog ili srčanog udara. Probavni sustav također je izrazito ugrožen pa alkoholizam često dovodi do gastritisa, čira na želucu, upale gušterače i problema s apsorpcijom hranjivih tvari.

Dugotrajna konzumacija alkohola povezuje se i s povećanim rizikom za pojavu raka, uključujući rak jetre, dojke, grkljana, jednjaka i debelog crijeva. Osim toga, alkohol ozbiljno utječe na živčani sustav, uzrokujući neuropatiju, oštećenje mozga i kognitivne poremećaje, poput demencije. Mentalno zdravlje često je narušeno kod osoba s alkoholizmom, što se manifestira depresijom, anksioznošću, nesanicom i povećanim rizikom za suicidalne misli ili pokušaje. Alkohol također slabi imunološki sustav, čineći tijelo podložnijim infekcijama, poput tuberkuloze i upale pluća.

Ovi zdravstveni problemi značajno pogoršavaju kvalitetu života i smanjuju očekivani životni vijek osoba s alkoholizmom. Stoga je rano prepoznavanje i liječenje ovog poremećaja ključno kako bi se smanjio rizik od ovih stanja i spriječile daljnje posljedice po zdravlje.

Utjecaj alkohola na tkivo jetre

Alkohol ima izravan i štetan učinak na jetru, što je posebno važno s obzirom na njezinu ulogu u metabolizmu alkohola i detoksikaciji organizma. Dugotrajna i prekomjerna konzumacija alkohola dovodi do progresivnog oštećenja jetrenog tkiva, što može rezultirati razvojem alkoholne bolesti jetre (ABJ), koja obuhvaća tri glavne faze: masnu jetru, alkoholni hepatitis i cirozu. Svaka od tih faza ima specifične patofiziološke mehanizme i kliničke implikacije (3).

1.     Masna jetra, najraniji je i reverzibilni stadij koji nastaje već nakon nekoliko dana intenzivnog unosa alkohola. Zbog oksidacije etanola putem enzima alkohol-dehidrogenaze (ADH) i mikrosomalnog sustava oksidacije etanola (MEOS), dolazi do povećane sinteze masnih kiselina, odnosno nakupljanja triglicerida u jetrenim stanicama- hepatocitima. Time se povećava razina nikotinamid adenin dinukleotid (NADH) u jetri te smanjiju oksidacija masnih kiselina i remeti se funkcije lipoproteina odgovornih za transport masti iz jetre. Masna jetra je obično asimptomatska, ali može se otkriti laboratorijskim nalazima povišenih jetrenih enzima (ALT i AST) ili ultrazvukom. Smanjenjem unosa alkohola ova faza je potpuno reverzibilna.

2.     Alkoholni hepatitis predstavlja upalni proces izazvan dugotrajnom konzumacijom alkohola. Patofiziološki mehanizmi uključuju oksidativni stres, pri čemu metabolizam alkohola proizvodi reaktivne kisikove vrste (ROS) koje oštećuju membrane hepatocita, izazivajući upalni odgovor. Oštećenje hepatocita aktivira Kupfferove stanice koje oslobađaju proinflamatorne citokine poput TNF-alfa, IL-1 i IL-6. Alkohol također povećava crijevnu permeabilnost, omogućujući apsorpciju endotoksina koji dodatno pojačavaju upalu jetre. Klinički se manifestira simptomima poput umora, gubitka apetita, žutice, bolova u gornjem desnom kvadrantu abdomena i povišenog omjera AST/ALT (>2). Ovo stanje može biti reverzibilno uz prestanak unosa alkohola, ali u težim slučajevima može dovesti do zatajenja jetre i smrtnog ishoda (4).

3.     Ciroza jetre predstavlja ireverzibilni stadij bolesti, karakteriziran oštećenjem, a potom regeneracijom jetrenog tkiva uz istodobnu fibrozu. To uzrokuje gubitak funkcionalnog parenhima, poremećenu sintezu albumina i faktora zgrušavanja te smanjenu detoksikaciju štetnih tvari. Povišen portalni tlak rezultira komplikacijama poput ascitesa, varikoziteta jednjaka i hepatalne encefalopatije. U ranom stadiju može biti asimptomatska, dok kasnije dovodi do simptoma dekompenzacije poput žutice, ascitesa, krvarenja iz varikoziteta i hepatične encefalopatije, uz značajan rizik za razvoj hepatocelularnog karcinoma (HCC).

Razvoj alkoholne bolesti jetre ovisi i o genetskoj predispoziciji. Polimorfizmi u genima za enzime uključene u metabolizam alkohola, poput ADH i ALDH, mogu modulirati razinu toksičnih metabolita alkohola, posebice acetaldehida, koji je vrlo reaktivan i može formirati komplekse s proteinima i DNK, dodatno povećavajući oksidativni stres i upalu. Alkoholna bolest jetre predstavlja složen poremećaj čiji se razvoj temelji na interakciji toksičnih učinaka alkohola, imunoloških odgovora i genetskih čimbenika. Pravovremeno prepoznavanje i zaustavljanje unosa alkohola ključni su za prevenciju progresije bolesti. U uznapredovalim stadijima liječenje uključuje simptomatsku terapiju, dok je u najtežim slučajevima potrebna transplantacija jetre (5).

Laboratorijski markeri u dijagnostici jetrene bolesti

Laboratorijski markeri jetre igraju ključnu ulogu u procjeni zdravlja jetre, dijagnostici bolesti i praćenju progresije bolesti ili odgovora na liječenje. Podijeljeni su prema funkciji ili patološkim procesima koje odražavaju, uključujući markere oštećenja hepatocita, zastoja žuči (kolestaze), oštećenja sintetske funkcije jetre te na nespecifične upalne i metaboličke parametre (Slika 1).

Markeri oštećenja hepatocita, poput alanin aminotransferaze (ALT), pretežno smještene u citoplazmi hepatocita, specifični su za jetreno oštećenje. Povišena razina ALT povezana je s akutnim virusnim hepatitisom, alkoholnim hepatitisom i masnom jetrom. Aspartat aminotransferaza (AST), koja je prisutna i u drugim tkivima, manje je specifična, a važan je omjer AST/ALT, pri čemu je omjer >2 karakterističan za alkoholnu bolest jetre. Laktat dehidrogenaza (LDH), nespecifičan je marker citolize, a povišena je u akutnim stanjima poput ishemijskog hepatitisa.

Markeri kolestaze, poput alkalne fosfataze (ALP), ukazuju na zastoj žuči u intrahepatičnim ili ekstrahepatičnim žučnim vodovima. Gama-glutamiltransferaza (GGT) specifičan je marker kolestaze, često povišen kod alkoholizma i masne jetre. Bilirubin, produkt razgradnje hemoglobina, povećava se kod kolestaze, hepatocelularnog oštećenja ili hemolize, pri čemu je direktni bilirubin povišen kod kolestaze, a indirektni kod hemolize ili Gilbertovog sindroma.

Markeri sintetske funkcije jetre, poput albumina, ukazuju na funkcionalnost jetre, pri čemu niska razina albumina odražava kronično zatajenje jetre ili malnutriciju. Protrombinsko vrijeme (PT) i međunarodni normalizirani omjer (INR) koriste se za procjenu sinteze koagulacijskih faktora, gdje produženi PT/INR ukazuje na značajno oštećenje jetre. Snižene razine ukupnog kolesterola i LDL-a također mogu upućivati na jetreno oštećenje, jer jetra sintetizira lipoproteine.

Nespecifični upalni i metabolički markeri, poput C-reaktivnog proteina (CRP), pomažu u procjeni upalnih procesa, dok je povišeni amonijak karakterističan za hepatičku encefalopatiju. Fosfatidiletanol (PEth) specifičan je biomarker kronične izloženosti alkoholu.

Specifični markeri za određene bolesti uključuju antimitohondrijska antitijela (AMA) za primarnu bilijarnu cirozu, alfa-fetoprotein (AFP) za hepatocelularni karcinom te ceruloplazmin i parametre metabolizma željeza za dijagnozu Wilsonove bolesti i hemokromatoze.

Laboratorijski markeri jetre pružaju ključne informacije za dijagnozu i diferencijaciju jetrenih bolesti. Njihova interpretacija zahtijeva integraciju s kliničkim simptomima i anamnezom, a kombinacija više markera, poput ALT, AST, ALP, bilirubina i albumina, omogućuje preciznu procjenu težine i vrste oštećenja jetre.

Fibroza jetre

Fibroza jetre nastaje kao odgovor na oštećenje jetre kod kroničnih bolesti poput hepatitisa B i C, metabolički povezane bolesti masne jetre (MASLD/ NAFLD) ili bolesti jetre uzrokovane alkoholom. Progresivna zamjena zdravih jetrenih stanica vezivnim tkivom dovodi do ciroze, koja povećava rizik od hepatocelularnog karcinoma (HCC). Dijagnosticiranje fibroze ključno je, jer postoje dokazi da je ona potencijalno reverzibilna uz pravodobno liječenje, što može spriječiti daljnje oštećenje jetre i komplikacije. Fibroza jetre ključna je i za odluku o liječenju mnogih kroničnih bolesti, npr. antivirusne terapije kod hepatitisa B.

Iako je biopsija jetre dugo bila "zlatni standard" za procjenu fibroze, zbog njezine invazivnosti i nepraktičnosti za serijska ispitivanja razvijeni su neinvazivni testovi. Najčešće metode uključuju elastografiju magnetskom rezonancijom (MRE; magnetic resonance elastography), vibracijski kontroliranu prolaznu elastografiju (VCTE; vibration-controlled transient elastography) i serumske biomarkere. Ove vrlo precizne metode za dijagnozu napredne fibroze i ciroze sve više zamjenjuju biopsiju u svakodnevnoj praksi.

Jednostavni markeri za procjenu fibroze jetre

Neinvazivna procjena fibroze jetre postala je ključan dio skrbi za bolesnike sa sumnjom ili potvrđenim bolestima jetre (6). Iako su ove metode uvedene prije dvadesetak godina, ubrzano su se razvijale. U nastavku su neki od najčešće korištenih testova (Slika 1):

APRI (AST-omjer trombocita): Jednostavan test za predviđanje fibroze i ciroze, no ograničen utjecajem drugih stanja poput krvnih bolesti i alkohola. Pouzdanost mu varira s dobi pacijenta.

FIB-4 test: često se koristi u klinici za pacijente s kroničnim bolestima jetre, kao što su hepatitis C, hepatitis B, masna jetra (NAFLD) i alkoholna bolest jetre. Ovaj test pomaže u prepoznavanju pacijenata koji mogu imati ozbiljno oštećenje jetre, čime se izbjegavaju invazivne metode poput biopsije jetre te omogućuje pravovremeno praćenje i liječenje. Učinkovit je za isključivanje napredne fibroze (visoka negativna prediktivna vrijednost), no manje pouzdan kod mlađih (<35) i starijih (>65) pacijenata zbog lažno pozitivnih rezultata. Uključuje dob, AST, ALT i broj trombocita.

Forns indeks: točan za isključivanje fibroze s visokom negativnom prediktivnom vrijednosti (96%), no utjecajni čimbenici poput dobi i enzima jetre mogu mu smanjiti preciznost. Indeks se temelji na četiri biokemijska pokazatelja: ALT, GGT, ukupnom kolesterolu i trigliceridima. Koristi se kao pomoćno sredstvo u dijagnostici, a omogućuje liječnicima da odluče je li potrebno provesti dodatne, invazivne testove, poput biopsije jetre

Fibroindex: specifičan je za naprednu fibrozu, a uz to smanjuje potrebu za biopsijama, ali na rezultate utječu autoimune bolesti i lijekovi. Za izračunavanje Fibroindexa koriste se sljedeći parametri: ALT, GGT, ukupni kolesterol, trigliceridi i dob pacijenta.

NFS (NAFLD Fibrosis Score): je neinvazivni alat koji se koristi za procjenu stupnja fibroze jetre, posebno u pacijenata s nealkoholnom masnom bolešću jetre (NAFLD), koja uključuje stanja poput nealkoholnog steatohepatitisa (NASH). NFS skor je razvijen kako bi pomogao u procjeni rizika od napredovanja bolesti, kao i potrebi za daljnjim dijagnostičkim testovima ili liječenjem, a temelji se na nekoliko jednostavnih biokemijskih i kliničkih parametara. Za izračun NFS skora koriste se sljedeći faktori: dob pacijenta, indeks tjelesne mase (BMI), glukoza u krvi na tašte, AST, ALT i broj trombocita. Ima visoku točnost pri isključivanju i predviđanju fibroze, no pouzdanost mu opada kod mlađih i starijih bolesnika te je zamjetna varijabilnost kod različitih etničkih skupina.

BARD skor: je neinvazivni alat koji se koristi za procjenu rizika od napredovanja fibroze jetre, posebno u pacijenata s nealkoholnim steatohepatitisom (NASH), koji je oblik nealkoholne masne bolesti jetre (NAFLD). BARD skor koristi kombinaciju biokemijskih i kliničkih parametara kako bi procijenio rizik od značajne fibroze jetre i pomogao u odlučivanju o daljnjim dijagnostičkim koracima. BARD skor temelji se na tri glavna faktora: BMI, AST i prisutnosti dijabetesa tipa 2.

SAFE skor: koristan je u primarnoj skrbi za identifikaciju bolesnika s niskim rizikom razvijanja fibroze. SAFE je akronim koji označava četiri čimbenika korištena za izračun skora: S – serumski albumin, A – Age (dob), F – Fibroza (Fibrosis, E – Enzimi (Enzymes): razina jetrenih enzima, posebice AST i ALT, koji pomažu u procjeni stanja jetre.

Ovi testovi, iako korisni, zahtijevaju pažljivo tumačenje jer često ovise o dobi, metaboličkim faktorima i etničkim razlikama..

Specifični markeri za procjenu fibroze jetre

ELF skor: koristi tri biomarkera iz krvi (TIMP-1, hijaluronska kiselina i PIIINP) za procjenu fibroze. Ima visoku osjetljivost (90%) i točnost za isključivanje značajne fibroze. Također može procijeniti rizik od hepatocelularnog karcinoma (HCC) i pratiti napredovanje bolesti tijekom liječenja. Vrijednosti iznad 10,5 ukazuju na visok rizik od komplikacija.

PRO-C3 i ADAPT skor: PRO-C3 je biomarker povezan s naprednom fibrozom. ADAPT skor kombinira PRO-C3, dob, broj trombocita i dijabetes za precizniju dijagnozu fibroze, nadmašujući ostale neinvazivne testove. ADAPT smanjuje potrebu za biopsijama kod metabolički povezanih bolesti jetre (MASLD).

MP3 skor: MP3, temeljen na MMP-1 i PIIINP, pouzdano otkriva značajnu fibrozu kod hepatitisa C (CHC). Pokazuje visoku specifičnost (92%) i koristi se za dijagnozu uz visoku preciznost.

Fibrotest: analizira biomarkere poput α2-makroglobulina, GGT-a i bilirubina. Izuzetno je učinkovit za dijagnozu fibroze kod različitih bolesti jetre. Njegova prednost je pouzdanost kroz dulji vremenski period.

Hepascore: kombinira bilirubin, GGT, hijaluronsku kiselinu, α2-makroglobulin, dob i spol za procjenu fibroze. Pomaže izbjeći biopsije te podupire odluke o praćenju i liječenju ciroze.

FibroMeters: procjenjuju fibrozu kroz različite biomarkere poput AST-a, hijaluronske kiseline i trombocita. U kombinaciji s elastografijom (VCTE), postižu visoku točnost za otkrivanje napredne fibroze i smanjuju potrebu za biopsijama.

NIS4/NIS2+TM: NIS4 i njegova optimizirana verzija NIS2+TM koriste se za dijagnozu MASLD-a s visokim rizikom (F2-F3 fibroza). Smanjuju broj nepotrebnih biopsija i troškove skrininga.

Ovi biomarkeri omogućuju neinvazivnu, preciznu dijagnozu fibroze i pomažu u boljem planiranju liječenja (Slika 1).

Slika 1. Laboratorijski markeri u dijagnostici bolesti jetre

Novi dijagnostički markeri u procjeni bolesti jetre

Razvoj novih dijagnostičkih i prognostičkih markera za bolesti jetre značajno napreduje zahvaljujući istraživanjima na molekularnoj, genetičkoj i epigenetičkoj razini.

Kod alkoholne bolesti jetre (ALD), specifični markeri poput fosfatidiletanola (PEth) ukazuju na kroničnu konzumaciju alkohola, dok je mitohondrijska DNK (mtDNA) povišena kod alkoholnog hepatitisa i predviđa loš ishod. Ciklotransferaza eritrocita odražava oštećenje crvenih krvnih stanica izazvano dugotrajnom konzumacijom alkohola. U slučaju NAFLD-a i NASH-a, fragmenti citokeratina 18 (CK18-M30 i CK18-M65) razlikuju apoptozu hepatocita specifičnu za NASH, dok fibroblastni faktor 21 (FGF21) i proteini koji vežu masne kiseline (FABP1) reflektiraju metaboličke promjene karakteristične za bolest. Promjene u adipokinima poput adiponektina i leptina također su povezane s progresijom NAFLD-a i NASH-a.

Rana detekcija hepatocelularnog karcinoma ključna je za uspješno liječenje, pri čemu markeri poput glikoziliranog alfa-fetoproteina (AFP-L3), des-gama-karboksiprotrombina (DCP) i mikroRNA-122 omogućuju identifikaciju rane faze bolesti (7). Golgi protein 73 (GP73) i osteopontin dodatno poboljšavaju dijagnostičku točnost, posebno u kombinaciji s AFP-om. Kod autoimunih bolesti jetre, povišene razine IgG4 povezane su s autoimunim pankreatitisom, dok antimitohondrijska antitijela (AMA) ukazuju na primarnu bilijarnu cirozu, a antitijela na glatke mišiće (SMA) i topljive jetrene antigene (SLA) dijagnosticiraju autoimuni hepatitis.

Napredak u istraživanju metaboličkih i epigenetičkih markera otkrio je značaj S-adenozilmetionina (SAMe) i S-adenozilhomocisteina (SAH), koji reflektiraju poremećaje metilacije DNA i oksidativni stres te metabolita žučnih kiselina, koji daju uvid u kolestatske i upalne procese. Metilacija DNA i promjene u ekstracelularnim vezikulama, uključujući mikroRNA, proteine i lipide, predstavljaju nove mogućnosti za ranu detekciju fibroze i HCC-a. Ovi markeri donose preciznost u dijagnostici i praćenju bolesti jetre, omogućujući ranu intervenciju i bolje ishode liječenja. Njihova daljnja validacija i šira primjena u kliničkoj praksi ključni su za poboljšanje dijagnostičkih alata i kvalitete života pacijenata.

Postojeći i budući dijagnostički i prognostički laboratorijski markeri igraju ključnu ulogu u transformaciji pristupa bolestima jetre, omogućujući ranu i preciznu dijagnostiku, personalizirano praćenje progresije i optimizaciju liječenja. Njihova sposobnost da neinvazivno procijene fibrozu, kolestazu, metaboličke poremećaje i rizik od komplikacija poput hepatocelularnog karcinoma otvara nove mogućnosti za pravodobnu intervenciju, smanjenje potrebe za invazivnim postupcima poput biopsije i unaprjeđenje ishoda za pacijente. Razvoj naprednih molekularnih i epigenetičkih markera, uključujući biomarkere specifične za alkoholnu bolest jetre, NAFLD i autoimune poremećaje, omogućuje dublje razumijevanje patofizioloških mehanizama te prilagodbu terapijskih strategija. Ovi alati nisu samo dijagnostički instrumenti, već i putokaz prema personaliziranoj medicini koja će redefinirati standarde skrbi za pacijente s bolestima jetre, smanjujući mortalitet i poboljšavajući kvalitetu života.

Stručni članak napisala:  Prof.dr.sc. Lovorka Grgurević

Literatura:

1. World Health Organization. (2018) Global status report on alcohol and health 2018. Geneva: World Health Organization.
2. Castillo-Carniglia A, Keyes KM, Hasin DS, Cerdá M. Psychiatric comorbidities in alcohol use disorder. Lancet Psychiatry. 2019;6(12):1068-1080. doi:10.1016/S2215-0366(19)30222-6
3. Åberg F, Jiang ZG, Cortez-Pinto H, Männistö V. Alcohol-associated liver disease-Global epidemiology. Hepatology. 2024 Apr 19. doi: 10.1097/HEP.0000000000000899. Epub ahead of print. PMID: 38640041.
4. Philips CA. A comprehensive review of diagnosis and management of alcohol-associated hepatitis. SAGE Open Med. 2024 Nov 8;12:20503121241297000. doi: 10.1177/20503121241297000. PMID: 39526098; PMCID: PMC11549690.
5. Emma Scott, Quentin M Anstee.Genetics of alcoholic liver disease and non-alcoholic steatohepatitis,Clinical Medicine,Volume 18, Issue 2, Supplement,2018,Pages s54-s59,ISSN 1470-2118,https://doi.org/10.7861/clinmedicine.18-2-s54.
6. Lai JC, Liang LY, Wong GL. Noninvasive tests for liver fibrosis in 2024: are there different scales for different diseases? Gastroenterol Rep (Oxf). 2024 Apr 11;12:goae024. doi: 10.1093/gastro/goae024. Erratum in: Gastroenterol Rep (Oxf). 2024 Oct 12;12:goae096. doi: 10.1093/gastro/goae096. PMID: 38605932; PMCID: PMC11009030.
7. Marrero JA, Feng Z, Wang Y, Nguyen MH, Befeler AS, Roberts LR, Reddy KR, Harnois D, Llovet JM, Normolle D, Dalhgren J, Chia D, Lok AS, Wagner PD, Srivastava S, Schwartz M. Alpha-fetoprotein, des-gamma carboxyprothrombin, and lectin-bound alpha-fetoprotein in early hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2009 Jul;137(1):110-8. doi: 10.1053/j.gastro.2009.04.005. Epub 2009 Apr 9. PMID: 19362088; PMCID: PMC2704256.