Menopauza i laboratorijski markeri

Kako bi što bolje razumjeli što je menopauza i kako ona utječe na život žene, upoznajmo se prvo s organom u kojem se događaju tijekom čitavog života žene promjene, a to su jajnici.  

Građa i funkcija jajnika su ključni za reproduktivno zdravlje žene, a promjene u njihovoj aktivnosti mogu utjecati na menstrualni ciklus, plodnost, hormone i druge aspekte ženskog zdravlja tijekom različitih faza života. Jajnici su parni reproduktivni organi smješteni u maloj zdjelici žene i to intraperitonealno u svojim udubinama, fossa ovarica (Slika 1). Putem vezivno-tkivnih ligamenata pričvršćeni su uz okolne strukture. Osim što posjeduju krvne žile i živce sastoje se i od glatke muskulature koja omogućuje određene kretnje/pomicanje jajnika. Jajnik je građen od kore jajnika (cortex ovarii) koji posjeduje brojne folikule u različitim fazama razvoja, te ima srž (medulla ovarii) koja je bogata krvnim žilama bez prisustva folikula. Ona seže do mjesta gdje ulaze krvne žile i živci na lateralnoj strani jajnika (hilum ovarii) (Slika 1) (1).

Slika 1. Građa i funkcija jajnika u reproduktivnom zdravlju žene (Slika nacrtana u Biorender programu)

Aktivnost jajnika kroz život žene prolazi kroz različite faze, od početka reproduktivne dobi pa sve do menopauze.  U prenatalnom razdoblju započinje oogeneza i stvaranje folikula  tako da je nakon rođenja ženskog djeteta broj jajnih stanica (oocita) u jajnicima već je određen, i taj broj će se smanjivati tijekom života (Slika 1). U ranom djetinjstvu jajnici su relativno neaktivni, a hormoni poput estrogena i progesterona prisutni su na niskim razinama. U pubertetu, jajnici počinju proizvoditi veće količine estrogena i drugih hormona, što dovodi do razvoja sekundarnih spolnih obilježja i početka menstrualnog ciklusa. U reproduktivnom razdoblju aktivnost jajnika je najveća i tada svaki mjesec, jajnik oslobađa jedan zreli oocit tijekom procesa ovulacije, a ako dođe do oplodnje, dolazi do trudnoće. Prijelazno razdoblje nazivamo  perimenopauza, koje može započeti nekoliko godina prije menopauze te tada aktivnost jajnika postupno opada. Menstrualni ciklus postaje nepravilan, a razine estrogena i progesterona fluktuiraju. Menopauza predstavlja  kraj menstrualnih ciklusa. Jajnici prestaju redovito ovulirati, a proizvodnja estrogena i progesterona značajno opada (Slika 1). Nakon menopauze, jajnici su obično manje aktivni, a razina estrogena stabilno niska. Žena ulazi u postreproduktivnu fazu života.

Kao što možemo vidjeti aktivnost jajnika kroz životnu dob žene usko je povezana s hormonskim promjenama koje utječu na reproduktivnu i opću zdravstvenu funkciju. Ovaj prirodni proces odražava biološku stvarnost života žene i donosi različite fiziološke i emocionalne izazove tijekom različitih faza života.

Važno je napomenuti da je menopauza prirodni dio starenja ženskog reproduktivnog sustava, ali se može i inducirati određenim medicinskim postupcima. Individualne reakcije na menopauzu mogu varirati, a pristup liječenju i podršci može biti prilagođen specifičnim potrebama svake žene.

Menopauzi prethodi perimenopauza i označava  vrijeme kada tijelo žene prolazi kroz postepene hormonalne promjene (smanjenje proizvodnje spolnih hormona estrogena i progesterona) koje vode prema prestanku menstruacije i završetku reproduktivne faze života. Perimenopauza obično započinje nekoliko godina prije samog prestanka menstruacije, a može trajati od nekoliko godina do nekoliko mjeseci.

Ključne karakteristike perimenopauze uključuju:

• varijacije u menstrualnom ciklusu
• promjene u intenzitetu i učestalosti simptoma menopauze
• različite fizičke i emocionalne promjene poput valunga (iznenadni, intenzivni osjećaji topline), noćnih znojenja, promjena raspoloženja, smanjene gustoće kostiju i drugih znakova povezanih s hormonalnim fluktuacijama.

Tijekom perimenopauze, razine estrogena i progesterona u tijelu počinju oscilirati, a zatim postupno opadaju. Ovaj proces može biti individualno različit, a trajanje i intenzitet simptoma variraju među ženama. Završetak perimenopauze označava trenutak kada žena nije imala menstruaciju tijekom 12 uzastopnih mjeseci, što se službeno smatra menopauzom. Menopauza se obično javlja u srednjim godinama, obično oko 45. do 55. godine života, i označava kraj reproduktivne dobi (Slika 1). Uz promjene raspoloženja i valunge koje se još uvijek pojavljuju , kod žena se pojavljuju suhoća rodnice, promjene u kvaliteti sna i druge promjene koje mogu utjecati na život žene. Važno je napomenuti da  sve žene ne doživljavaju iste simptome, te da intenzitet i trajanje simptoma mogu varirati.

Žene se vrlo često pitaju što bi mogle od dijagnostičkih testova napraviti kako bi potvrdile da su u menopauzi. Važno je naglasiti da je dijagnoza menopauze često bazirana na kliničkim simptomima, a laboratorijski testovi se koriste kao potpora. Liječnici prate napretke u dijagnostičkim tehnikama kako bi pružili najbolju moguću skrb ženama tijekom ovog životnog razdoblja.

Tijekom menopauze, neki laboratorijski testovi mogu pomoći u procjeni hormonskih promjena i praćenju zdravstvenog stanja žene. Obično se u laboratorijskoj dijagnostici određuju: Folikulostimulirajući hormon (FSH): Povišene razine FSH-a mogu ukazivati na smanjenu funkciju jajnika, što je karakteristično za menopauzu; Luteinizirajući hormon (LH): Povišene razine LH-a također su povezane s menopauzom.Također se određuje vrijednost estrogena mjerenjem estradiola čija niska razina može ukazivati na menopauzu. Međutim, ovaj test se često koristi zajedno s određivanjem FSH u cilju bolje procjene hormonskog statusa. Još jedna molekula koja bi mogla imati značajnu ulogu u menopauzi je inhibin B. Inhibin B je peptidni hormon koji se primarno proizvodi rastom antralnih folikula, nakuplja se u folikularnom odjeljku i otpušta se u cirkulaciju. Njegova primarna funkcija je selektivna inhibicija sinteze i sekrecije FSH i aktivacija LH. Kako folikul nastavlja rasti i postaje dominantan, sekrecija inhibina B opada. Kako se rastući skup antralnih folikula smanjuje tijekom starenja, razine inhibina B se smanjuju. Studije su pokazale da je smanjeno lučenje inhibina B povezano s povišenim razinama FSH i smanjenom kvalitetom jajnih stanica i potencijalom plodnosti. Stoga se inhibin B koristi kao prediktor rezerve jajnika. Međutim, kasna pojava inhibina B u prijelazu u menopauzu dovela je do pretpostavke da bi on mogao biti bolji pokazatelj aktivnosti jajnika zbog njegove izravne veze s rastućim folikulima (2,3). Određivanje Anti-Müllerov hormona (AMH) se također koristi kod žena u menopauzi. Napravljen je sustavni pregled studija čiji rezultati podržavaju uporabu serumskog AMH-a za proučavanje dobi pojavljivanja menopauze u populacijskim istraživanjima. Povećana osjetljivost trenutačnih AMH testova pruža poboljšanu točnost za predviđanje neposredne menopauze, ali dijagnostička upotreba za pojedinačne pacijente nije temeljito ispitana. Predviđanje pojave menopauze ostaje neprecizna iako je nalaz vrlo niskih vrijednosti AMH kod mladih žena klinički vrijedan jer ukazuje na povećani rizik od razvoja policističnih jajnika i može olakšati pravovremenu dijagnozu (4).

Određivanje markera povezanih uz metabolizam željeza u određivanju menopauze u novijim studijama su se pokazale korisnim. Razine feritina i hepcidina mogu se i do tri puta povisiti u usporedbi s razinama prije menopauze [5]. Suprotno tome, postoji blagi pad u vrijednosti solubilnog receptora za transferin (sTfR), i razine transferina nakon menopauze. Promjene u razinama biomarkera željeza nakon menopauze ne razumiju u potpunosti, ali nedostatak menstruacije predložen je kao glavni faktor, kao i promjene upalnog i hormonskog statusa [5,6]. Razine biomarkera željeza zasigurno su povezane s dobi, no njihov zajednički utjecaj u klasifikaciji statusa menopauze tek treba istražiti [7].

Gubitak zaštitnog učinka estrogena može povećati rizik od kardiovaskularnih bolesti. Kroz multivarijantnu analizu podataka i analizu metaboličkih puteva masenom spektrometrijom, većina markera koji su otkriveni vezani su uz poremećaj metabolizma glukoze, aminokiselina i lipida, što značajno utječe na koštani metabolizam . 18 metabolita sa značajnim razlikama su analizirani te se pokazalo  da imaju veliki potencijal kao potencijalni biomarkeri osteoporoze kod  žena u postmenopauzi. Rana menopauza čini se da modificira učinak specifičnih vazoaktivnih i upalnih biomarkera uključenih u pojavu kardiovaskularnih bolesti poput adrenomedulina (8).U daljnjim istraživanjima treba provesti više validacijskih testiranja kako bi se dokazalo da se mogu koristiti u klinici (9).Nakon menopauze, žene imaju veći rizik od visokog krvnog tlaka, povišenih razina kolesterola i srčanih bolesti, pa se provode testovi poput određivanja lipidnog profila kako bi se procijenio ukupni kardiovaskularni rizik. Lipidni profil osim mjerenja ukupnog kolesterola uključuje i određivanje LDL i HDL kolesterola i triglicerida. Mjerenje razine glukoze može pomoći u procjeni rizika od dijabetesa ( dijabetesa tipa 2, posebice ako postoji sklonost prema prekomjernoj tjelesnoj težini), koji se može povećati tijekom menopauze. Snižavanje razine estrogena tijekom menopauze može rezultirati smanjenjem gustoće kostiju i povećanim rizikom od osteoporoze. Ovo stanje karakterizira krhkost kostiju i povećava rizik od prijeloma (fraktura). Denzitometrija je metoda kojom se  mjeri gustoća kostiju i pomaže u procjeni rizika od osteoporoze.

Napisani su specijalni priručnici za podršku pružateljima zdravstvenih usluga koji skrbe o ženama u srednjim godinama. Cilj priručnika je pružiti opće smjernice utemeljene na dokazima za optimizaciju skrbi u menopauzi (10). Pruža temeljne informacije koje će omogućiti odgovarajuću skrb o ženama diljem svijeta. Preporuke je potrebno primijeniti u kontekstu lokalne dostupnosti i troškova pretraga i farmakoterapije. Ono što je najvažnije, priručnik pruža cijeli spektar dostupnih opcija i stoga se može koristiti u zajedničkom donošenju odluka i skrbi o pacijentima.

Članak napisala: Prof.dr.sc. Lovorka Grgurević, dr.med

Voditelj Odjela za proteomiku

Centar za translacijska i klinička istraživanja

Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu

​

Literatura:

1. Duale Reihe, ANATOMIJA, 3.,preuređeno izdanje Zagreb 2018

2. Katherine L. Rosewell, Thomas E. CurryJr, in Encyclopedia of Reproduction (Second Edition), Female reproduction, 2018

3. Yding Andersen C. Inhibin-B secretion and FSH isoform distribution may play an integral part of follicular selection in the natural menstrual cycle. Mol Hum Reprod. 2017;23:16–24.

4. Human Reproduction Update, Vol.29, No.3, pp. 327–346, 2023. Advance Access Publication on January 18, 2023 https://doi.org/10.1093/humupd/dmac045

5. A. Matta, et al., Interplay of serum hepcidin with female sex hormones, metabolic syndrome, and abdominal fat distribution among premenopausal and postmenopausal women, Egypt. J. Intern. Med. 34 (1) (2022) 8, https://doi.org/10.1186/s43162-022-00098-9.

6. Merlo, et al., Changes in Iron status biomarkers with advancing age according to sex and menopause: a population-based study, J. Clin. Med. 12 (16) (2023), https://doi.org/10.3390/jcm12165338.

7. Kastrati L et al. Utility of iron biomarkers in differentiating menopausal status: Findings from CoLaus and PREVEND. Maturitas 179 (2024) 107872

8. Ramirez MF et al. Protein Biomarkers of Early Menopause and Incident Cardiovascular Disease. J Am Heart Assoc. 2023;12:e028849. DOI: 10.1161/JAHA.122.028849

9. Kou J, He C, Cui L, Zhang Z, Wang W,Tan L, Liu D, Zheng W, Gu W andXia N (2022) Discovery of Potential Biomarkers for Postmenopausal Osteoporosis Based on Untargeted GC/LC-MS.Front. Endocrinol. 13:849076. doi: 10.3389/fendo.2022.849076

10. Davis SR et al. The 2023 Practitioner’s Toolkit for Managing Menopause. Climacteric 2023, VOL. 26, NO. 6, 517–536. https://doi.org/10.1080/13697137.2023.2258783